Το Αμερικανικό Κολλέγιο Θηλέων ιδρύθηκε το 1875, όταν το Αμερικανικό Συμβούλιο Επιτρόπων για Ξένες Αποστολές απο τη Βοστώνη ανέθεσε στη Miss Maria West τη δημιουργία ενός σχολείου για την εκπαίδευση των χριστιανικών κοινοτήτων (Αρμενίων και Ελλήνων). 

Το 1922, τη χρονιά της Μικρασιατικής Καταστροφής, όταν καίγεται ολόκληρη η Σμύρνη, το Κολλέγιο είναι στο απόγειο της δημοφιλίας του προσφέροντας όλες τις βαθμίδες εκπαίδευσης (Δημοτικό, Γυμνάσιο, Λύκειο, και Κολλεγιακό τμήμα), και ένα ολοκληρωμένο πρόγραμμα συστηματική διδασκαλία, καλλιέργειας και ανάπτυξης δεξιοτήτων με 300 μαθήτριες, χορωδία, βιβλιοθήκη, πολιτιστικές και φιλανθρωπικές εκδηλώσεις και δράσεις.

Το 1927 το Κολλέγιο έχει διπλάσιο σχεδόν αριθμό μαθητριών (154) και περιλαμβάνει 8 διαφορετικές εθνικότητες (Έλληνες, Αρμένιους, Βρετανούς, Αμερικανούς, Γερμανούς, Αλβανούς, Καναδούς και Εβραίους) μαθητριών. Εκτός από το πρόγραμμα σπουδών του, αναπτύσσει σημαντικές εξωσχολικές δραστηριότητες και ενθαρρύνει τη δημιουργία μεγάλου αριθμού ομίλων: όμιλο για τη Χριστιανική Ένωση Νεανίδων (ΧΕΝ), επιστημονικό όμιλο, ελληνικό σύλλογο, όμιλο για το περιοδικό Sunny Days, θεατρικό όμιλο, αθλητικό όμιλο. 

Την ίδια χρονιά δημιουργείται το Συμβούλιο Αυτοδιοίκησης των μαθητριών με ψηφισμένα προεδρεία και σκοπό «την καλλιέργεια της συναίσθησης ευθύνης και την ανάπτυξη αλληλεγγύης». Ο θεσμός αυτός παρέμεινε για πολλά χρόνια πρωτοπόρος και τη συγκεκριμένη περίοδο, αποτέλεσε τη μοναδική μαθητική οργάνωση στην Ελλάδα. 

Οι νέες εγκαταστάσεις του Κολλεγίου στο Ελληνικό, σε σχέδια του αρχιτέκτονα Stuart Thompson απο το γραφείο Thompson & Churchill στη Νέα Υόρκη, θα πρέπει να ήταν το πρώτο παράδειγμα εκπαιδευτικού οργανισμού στην Αθήνα του ‘30, το οποίο σε μια έκταση 152 στρεμμάτων είχε κτίρια και χώρους για ένα πλήθος λειτουργιών: γήπεδα στήβου, αποδητήρια, οικοτροφείο, αίθουσες διδασκαλιας, εργαστήρια, αμφιθέατρο, τραπεζαρία, λαχανόκηπους και κήπους με καλλωπιστικά φυτά. 

Στη διάρκεια του Δεύτερου Παγκοσμίου Πολέμου, το Κολλέγιο χρησιμοποιήθηκε ως στρατιωτικό νοσοκομείο ενώ μέλη του διδακτικού του προσωπικού ίδρυσαν στην οδό Μαυρομιχάλη το «Εκπαιδευτήριο Θηλέων» και συνέχισαν τα μαθήματα όσο τους επέτρεπε ο πόλεμος στο κεντρικό κτίριο και σε ιδιωτικές κατοικίες. 

To 1963 η δευτεροβάθμια εκπαίδευση του Κολλεγίου αποκτά ισοτιμία με τα δημόσια σχολεία.

Την περίδο αυτή, στο πλαίσιο των μαθημάτων αλλά και μέσα απο πλήθος εξωσχολικών δραστηριοτήτων, οι μαθήτριες του Kολλεγίου έχουν την ευκαιρία να έρθουν σε επαφή με έναν σημαντικό αριθμό από καλλιτέχνες, επιστήμονες και λόγιους της εποχής. 

Μερικά απο τα ονόματα των καθηγητών και των καθηγητριών την εποχή αυτή στο Κολλέγιο που σημάδεψαν την ανοδική πορεία του Ιδρυματος και άφησαν ανεξίτηλο αποτύπωμα στις ψυχές εκατοντάδων παιδιών είναι : Έλλη Γιωτοπούλου (Ιστορία Τέχνης), Γιώργος Μόσχος (Καλλιτεχνικά, χαρακτική), Εμμανουήλ Ζορμαλιάς (μαθηματικά), Έλλη Ορφανού (καλλιτεχνικά, ζωγραφική), Κωνσταντίνος Φτυαράς (φιλολογικά), Μίνως Δούνιας (μουσική), Ολυμπία Καράγιωργα (λογοτεχνία, γλώσσα), Σόφη Μεριά (γλώσσα), Ισμήνη Φυλακτοπούλου (βιολογία), Μαρίκα Στρομπούλη (φιλολογικά). 

Το 1973 το Κολλεγιακό τμήμα αποκτά ξεχωριστή οντότητα και κτιριακές εγκαταστάσεις, παίρνοντας το όνομα του μεγάλου ελληνοαμερικανού δωρητή William S. Deree (Socrates Vasilios Derehanis). Το όνομα του Pierce χρησιμοποιείται απο δω και στο εξής αποκλειστικά για τη δευτεροβάθμια εκπαίδευση. 

Το 1984  με την αλλαγή στην ελληνική νομοθεσία επιβάλλεται η συνύπαρξη κοριτσιών και αγοριών στη δευτεροβάθμια εκπαίδευση. Το Κολλέγιο υποδέχεται τα πρώτα αγόρια στις τάξεις του. 

Το 1993 κατασκευάζεται στις εγκαταστάσεις του Κολλεγίου, πισίνα ολυμπιακών διαστάσεων, ενώ σε ολόκληρη τη δεκαετία του 1990 γίνονται μια σειρά απο νέα έργα στα οποία έχουν πρόσβαση και οι μαθητές /μαθήτριες του Pierce: ανακαίνιση αθλητικών εγκαταστάσεων, νέα γήπεδα τέννις, ανοιχτό θέατρο, ναός των Τριών Ιεραρχών.

Στο πλαίσιο της δέσμευσής του για ακαδημαϊκή αριστεία και συνεχή εξέλιξη, το Pierce εξουσιοδοτείται και προσφέρει το Διεθνές Απολυτήριο Μπακαλορεά (International Baccalaureate Diploma -  ΙΒ).

Το Κολλέγιο προσθέτει δύο νέες βαθμίδες στη δευτεροβάθμια εκπαίδευση που προσφέρει, το Νηπιαγωγείο και το Δημοτικό στο  East Campus στα Σπάτα.

Με τον τρόπο αυτό, πλησιάζοντας την επέτειο των 150 χρόνων απο την ίδρυσή του το 1875 στη Σμύρνη, ανακτά όλο το εύρος των βαθμίδων που προσέφερε στην πρώτη περίοδο λειτουργίας του, με ένα εκπαιδευτικό πρόγραμμα, αναβαθμισμένο, ανοιχτό και καινοτόμο, το οποίο απαντά στις σύγχρονες ανάγκες της κοινωνίας.